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微针作为一种新型的给药系统，因其无创、无痛、给药简单、给药可控、负载能力多样而受到广泛关注。虽然微针最初被设计用于穿透皮肤的角质层进行透皮给药，但最近，它们已被用于促进伤口愈合和各种组织和器官的再生，其结果很有希望。尽管有很多关于微针的综述，但关注伤口愈合和组织再生的很少。
因此，香港理工大学Man-Sang Wong教授、赵昕副教授与浙江大学贺永教授合作综述了微针技术在伤口愈合和资质再生领域的最新研究进展。本文首先概述了微针系统的潜在负荷（如小分子、大分子、核酸、纳米颗粒、细胞外囊泡、细胞）、结构设计（如多药结构、粘附结构）、材料选择和药物释放机制。然后简要总结了不同的微针制造方法，包括其优点和局限性。最后总结了微针辅助伤口愈合和组织再生（如皮肤、心脏、骨骼、肌腱、眼、血管、血管、口腔、毛发、脊髓和子宫组织）的最新进展。希望本综述能够作为读者根据不同的应用来设计他们的微针系统，包括材料选择、药物选择和结构设计，以实现更好的愈合和再生效果。
相关综述内容以“Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration”为题于2023年4月18日在《Bioactive Materials》期刊上线发表。
图1 微针在创面愈合和组织再生中的应用示意图
图1为典型的微针结构。微针的典型长度范围为25 μm~2000 μm，对应在2000 μm左右的表皮和角质层的平均厚度（10-15μm）。针的性能取决于其材料性能、针的几何形状，特别是针轴的宽度，通常在10 μm到300 μm之间。本综述关注了各种结构设计，材料使用，嵌入微针的药物和微针系统的药物释放机制。
图2 用于伤口愈合的微针结构设计
图2A展示了多区域结构及其功能，首先将不同的药物加载入不同的基础区域，然后将其整合到贴片的不同区域，形成多区域微针贴片。对于核壳结构（图2B），核部分和壳部分可以装载不同的药物，使壳内的货物首先释放，然后核中的药物跟随，进而药物可以连续释放。另一种设计是堆叠结构（图2C)，它将几层矩阵堆叠在一个针尖上。膨胀微针依赖于其针尖的吸水效率（一些可行的溶胀材料包括透明质酸、GelMA和聚苯乙烯块聚（丙烯酸））（图2D)。仿生微针更关注有效的结构，利用倒钩和宝塔状结构与目标组织互锁的有效结构（图2E）。章鱼吸盘状结构也被集成到微针中（图2F）。
图3 微针的制造
干蚀通常用于在金属制成的空心微针上钻孔，控制针的高度，而湿蚀用于抛光和锐化结构（图3A)。微成型是目前应用最广泛的微针制造技术，其基本过程如图3B所示。将不同类型的拉伸力，包括机械力、粘附力、静力和离心力应用在前体材料上形成微针状形状，然后进行微针制造的特定固化工艺（图3C）。
图4 微针在皮肤再生中的应用
微针的多功能性、小侵入性、高精度和有效性使其成为伤口愈合中非常有用的设备。该体系由PLGA壳层、柔性衬底物和由GelMA水凝胶和MSCs组成的核心部分组成（图4A）。如图4B所示，有研究使用活细胞加载微针进行糖尿病溃疡愈合。图4C展示了一种具有可编程药物传递能力的3D打印微针技术，整个系统包括两部分：微针部分和无线控制模块。图4D展示了含有黑磷（BP）和血红蛋白（Hb）的可分离微针，用于在近红外辐射（NIR）刺激下传递响应性氧，以促进伤口愈合，整个体系采用微成型工艺制备，由聚醋酸乙烯酯背衬层和GelMA针尖组成。
图5 微针在感染伤口和疤痕伤口中的应用
由细菌、真菌和病毒引起的皮肤感染是最常见的感染。当创面细菌数量达到阈值时，伤口形成局部感染，伤口愈合受到阻碍。因此，越来越多的研究应用微针抗感染，微针可以将药物无痛地注入更深的组织，容易打破生物膜细菌的保护膜，克服生物膜的耐药性，极大地提高治疗效果。如图5A所示，一种七鳃鳗牙齿启发的抗菌微针用于感染伤口愈合，该体系由丝胶素与抗菌氧化锌纳米颗粒（ZNPs）微模制而成，图中显示了同一斑块的针结构发生变化。图5B展示了一种基于超声化学动力学和超声热治疗的超声激活微针抗感染。图5C为一种含有曲安奈德（TA）和5-氟尿嘧啶（5-Fu）的双层可可溶微针，针头由壳聚糖（CS）和右聚糖（DEX）与5-Fu封装，用于缓释5-Fu，针轴由HA和羟丙基-环糊精-HP-β-CD)与TA集成，用于快速释放TA。图5D显示靶向药物传递给增生性瘢痕成纤维细胞（HSFs）治疗肥厚性瘢痕（HS）。
图6 微针在心脏组织再生中的应用
典型的心血管疾病，如心肌梗死（MI）和心力衰竭，是由心肌细胞死亡或功能障碍引起的。许多治疗药物，包括生物材料、细胞、基因和生长因子，已经被应用并显示出巨大的效果。常见的心脏贴片受到低组织粘附的限制，导致药物难以进入更深的坏死心脏组织。因此，微针成为构建新的心脏贴片来解决这些问题的新兴解决方案。图6A展示了一种心肌基质细胞（CSC）的微针贴片，用于心肌梗死后心脏再生，该微针部分由聚（乙烯醇）（PVA）水溶液进行微成型制备。加载心肌细胞的贴片由三层组成，包括基于GelMA的微针、排列导电碳纳米管（CNT）层和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌细胞层（图6B）。有研究提出了一种腺相关病毒（AAV）-装载VEGF的微针（图6C)。图6D设计了一种具有核壳结构的生物粘接剂微针，用于治疗MI。
图7 微针在肌腱、软骨和骨再生中的应用
微针具有操作简单、治疗无痛等优点，使其在治疗软骨和肌腱等骨相关组织中越来越普遍。传统的治疗方法都有其局限性，常见的药物敷料渗透性较差。为了解决这一问题，有研究提出利用微针作为载体，装载DEK靶向适配体（DTA），以更好地治疗胶原诱导的关节炎（图7A）。肌腱受伤再生需要几个月到几年的时间，频繁的口服和注射给长期恢复可能会带来副作用和疼痛，为了解决这个问题，图7B所示开发了一种新型的微针系统，用来加载甲状旁腺激素（PTH），用于加速肌腱再生。图7C所示设计了一种可分离的微针系统，以传递由一氧化氮纳米马达（EXO/MBA）修饰的外泌体，用于Achilles肌腱病的再生。
图8 微针在其他器官再生中的应用
如图8A所示，微针在眼部组织再生中的应用。针尖外层为交联甲基丙烯酸透明质酸（MeHA）和药物混合物，内层为透明质酸和另一种药物（混合物（图8Ai）。采用聚（D，L-lactide）（PLA）和装载氟康唑的透明质酸混合物制备溶解性微针治疗真菌性角膜炎（图8Aii)。图8B为微针在维管组织再生中的应用。由涂有西罗莫司的PLGA针尖和一个PLGA手术网作为背衬层组成一种可包装的微针网，以提供西罗莫司为更好的治疗内膜增生（IH）（图8Bi）。针尖首先由一种称为208-CTH的紫外线固化粘合剂进行微成型，然后转移到气球表面，将药物洗脱球囊（DEB）与微针（MNDEB）结合使用，可以提高传统DEB 的疗效（图8Bii）。图8C介绍了微针在毛发再生中的应用。为了解决费用昂贵、透皮效果差等难题，开发了一种装载外泌体的水凝胶微针来促进头发再生，该针尖基于头发来源的角蛋白水凝胶、间充质干细胞（MSC）来源的外泌体和一种名为UK5099的小分子药物的混合，而背衬层是由透明质酸制成的（图8Ci）。受种子萌发进展启发，采用MeHA微成型工艺开发了可溶性微针贴片，其中含有人羊膜间充质干细胞（hAMSCs）的外泌体和由角蛋白和黑色素组成的头发纳米颗粒（HNP）（图8Cii）。图8D介绍了微针在创面闭合中的应用。如图8Di所示，利用天然生物凝胶剂可膨胀贻贝粘合剂蛋白（MAP）开发了一种新型水凝胶形成胶合剂双层微针贴片。除了增加湿性内伤口的连通性外，器官内的止血条件也可以促进组织的再生。开发一种宝塔状的多层微针贴片，以实现更好的内脏止血效果（图8Dii）。
图9 伤口监测
健康皮肤的一个特征是pH在4~6左右，明显低于慢性伤口的pH为7。PH响应型聚合物包覆微针系统示意图（图9A）。ROS是存在于伤口部位的另一个典型信号。为了调节细菌伤口的ROS水平，设计了一个使用微成型法由载药ROS响应的PVA基质制成的智能微针系统（图9B）。许多研究都关注检测炎症相关的蛋白，这是调节伤口炎症的关键。因此，有研究设计了一种基于丝素的智能微针敷料（i-SMD），它集成了温度反应和炎症反应的N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）水凝胶，进而促进伤口愈合（图9Cii）。在另一项研究中设计了一种类似的鲨鱼牙齿微针，它也可以检测炎症相关蛋白，该系统由三个部分组成：人类表皮生长因子（hEGF）加载微针部分首先制作成一个锋利的牙齿形状基于反蛋白石光子晶体，然后生物传感部分蛋白质检测和MXene柔性电极运动监测集成到微针贴片（图9D)。
在这篇综述中讨论了微针系统在伤口愈合和组织再生中的应用现状。具体的设计考虑包括潜在负荷、结构设计、材料选择和药物释放机制，并结合目前使用微针进行伤口愈合和组织再生的应用案例。通过所有这些总结和分析，微针在监测和促进伤口愈合过程中显示了巨大的潜力。微针虽然前景广阔，但在伤口愈合中的应用仍处于早期阶段。本文讨论了微针在伤口监测中进一步发展的一些要求和前景，包括智能化、定制化、结构优化和功能集成。首先，智能化是未来微针发展的必然趋势，涉及给药、生物传感与诊断、电气控制等领域。其次，由于微针将面临应用地点的多样性，以及不同的患者，因此，未来精准医疗的定制也是必要的。此外，结构优化对于进一步开发微针的提高粘附性能、提高载药能力、提高给药效率和更高的整合密度也具有重要意义。更多的功能也可以集成到微针系统中，如机械、电、磁性和超声波刺激。最后，微针的临床转化非常有意义，但仍在进行中。
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