心肌缺血最主要的原因是由于冠状动脉粥样硬化，它是由于血液中的脂质成分在损伤的冠状动脉内皮中沉积，导致了冠状动脉内粥样斑块的形成，斑块进一步发展可导致冠状动脉的粥样硬化，继而引起冠状动脉的狭窄或者闭塞，导致心肌缺血的发生。
除了冠心病以外，如果是心脏的小血管病变也会导致心肌缺血的现象，最常见的如糖尿病合并心脏的微循环病变时，也会导致糖尿病心肌病而引起心肌缺血的改变。除此以外，冠状动脉痉挛或者是动脉炎，也等可导致心肌缺血。
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