12月31 (王玉玲)“120万一针的抗癌神药上市”“两个月癌细胞清零”……随着一些短视频的火爆，CAR-T细胞治疗被推到公众面前。
注意到，日前辽宁省药品和医用耗材集中采购网挂网创新药，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液挂网价格为每支129万元。CAR-T疗法定价为何如此之高？天价药是不是“神药”？
129万挂网价是否合理？
公开资料，所谓CAR-T疗法，是指在T细胞上装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞改造成CAR-T，专门识别并高效地杀灭肿瘤细胞。
2021年，国家药品监督管理局先后批准复星凯特公司的阿基伦赛注射液(商品名奕凯达)和药明巨诺公司的瑞基奥仑赛注射液(商品名倍诺达)两款CAR-T细胞治疗产品，适应症均为复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
梳理发现，目前两款药品已在部分地区挂网。10月，广东省药品交易中心挂网复星凯特的阿基仑赛注射液，挂网价格为120万元/袋，规格为68ml/袋。
12月29日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网公布并执行创新药品直接挂网采购结果，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液挂网价格为每支129万元，每支体积约为5ml，含不低于25*10^6CAR-T细胞。此前，12月14日，该产品已在广东省药品交易中心挂网。
至此，国内已上市的两款CAR-T疗法价格都已公开，均在百万元级别。
公开报道显示，目前全球获批的所有CAR-T药物定价都非常高昂，国外产品定价在37.3万美元到47.5万美元之间。那么，为什么全世界的CAR-T疗法定价都如此之高？
药明巨诺接受采访时表示，挂网价格基于价值导向，CAR-T针对淋巴瘤和白血病等血液肿瘤的治疗有望将治疗目标从“延长带病生存”改变为“彻底治愈”。同时，自体CAR-T细胞免疫治疗产品具有高度的“个性化”和“异质性”，生产工艺与质量控制、研发与生产投入较传统生物制药更高。
“自体CAR-T产品不仅仅是一款药品，而是提供了一整套的全流程解决方案，包括认证系统、跟踪系统、质量控制体系，并依据自体CAR-T产品的特性，还增设立了外部供应链、外部质量、CAR-T服务团队等。”药明巨诺说。
根据公开资料，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两类。NHL发病率较高，约占91%，其中占比最多的是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
对于弥漫大B细胞淋巴瘤，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任医师梅恒告诉，经过常规一线治疗方案，三分之一的患者能够治愈，剩余的患者因为复发或者原发难治而需要依靠CAR-T等新技术新手段来解决。
“对于淋巴瘤患者，现在国际专家普遍共识是，一线还是不推荐，到了二三线治疗以后就可以尽快使用CAR-T，目前我们还是三线使用，二线的临床试验也在积极推进中。”
注意到，根据《2019淋巴瘤患者生存报告白皮书》，患者最期待上市的免疫/靶向药首个即为CAR-T。
根据国家药监局，目前两款CAR-T细胞治疗产品，适应症均为复发或难治性大B细胞淋巴瘤。“2021年美国血液学会(ASH)年会中备受瞩目的ZUMA7研究结果显示，二线治疗中常规治疗总体有效率50%，完全缓解率32%；CAR-T治疗组总体有效率83%，完全缓解率65%。”梅恒介绍。
根据中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《淋巴瘤诊疗指南2020》，我国淋巴瘤每年发病人数为7.54万，发病率为4.75/10万，死亡人数为4.05万。药明巨诺表示，到2025年，倍诺达预估将普及超1000位中国患者。研发生产基地设计产能可达每年500批次，商业化生产基地年设计产能最高可达5000批次。
根据药明巨诺2021年三季度报，药明巨诺主打产品即为瑞基奥仑赛注射液，目前仅三线大B细胞淋巴瘤一个适应症获批，以2025年千位患者计算，就将为药明巨诺带来超12.9亿元的营业收入。
专家：并非每个患者都适用CAR-T
梅恒告诉，CAR-T治疗并非面向所有对症患者：“需要评估患者的基础身体情况、肿瘤负荷、感染情况、心肺功能、神经系统等情况，只能风险评估相对可控的患者才能接受治疗。”
从CAR-T的使用流程上，由于异体的排异问题，已上市的疗法都采用自体细胞。从采血到回输，再加上质控放行时间，厂家平均制备时间为2-3周。
CAR-T治疗需要全程管理，在回输完成后28天内最容易发生严重并发症，因此需要住院监测，视患者个体情况，平均半个月到一个月可以出院，但出院后最好也能在在医院附近居住一段时间。出院后，在100天内，患者需要每月做好随访和复查，此后再逐渐扩展到每三个月、每半年、每一年各复查和随访。
之所以需要密切监控，源于CAR-T目前仍具有较强的副反应。
9月18日，国家药监局药品评审中心发布《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》中，指出CAR-T可能导致细胞因子释放综合症等一系列不良反应。
梅恒告诉，目前CAR-T最常见的副作用为细胞因子释放综合征。“细胞因子风暴的发生概率大概在60%-90%，细胞因子风暴分为5级，三级以上的比例一般在30%~40%之间。从危险系数上，3级一般来说还是可控的，4级和5级危险系数比较高，一般的话4级以上大概占10%左右。”
由此，开展CAR-T治疗对医疗机构要求极高，需要医院和医生能应对和处理患者可能出现的不良反应。“CAR-T治疗资质参考了美国模式，医药公司和一些医院共同设立治疗中心，一般一个省份一两个，我国东部和中部部分省区可能有两三个。”梅恒说道。
何时会降价？
此外，价格也是CAR-T进一步市场推广的重要桎梏。
根据前述《白皮书》，在受访患者中，27.4%的淋巴瘤患者没有任何收入，54%患者年收入在三万以下，72.8%患者年收入在五万以下。动辄百万的治疗费用对于患者而言，仍是“可望不可及。”
在2021年11月举行的医保谈判中，复星凯特的阿基伦赛注射液通过了国家医保局初步形式审查的名单中，这一度引发热议。按照限定的支付范围，目前国家医保药品目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元。最终，复星凯特代表团并未出现在2021医保谈判现场。目前，CAR-T只能通过商业保险以及患者自费形式支付。
对于多层次保障体系的商业保险而言，问询得知，CAR-T属于细胞免疫疗法，部分百万医疗险中“细胞免疫疗法”是除外责任。为增强保障，复星凯特和药明巨诺都在推进商业保险合作，与提供百万医疗险的险企通过附加保障或者特殊约定的方式，增加保障范围。例如平安细胞免疫疗法(A款)医疗保险赠险、复星联合超越保2020、众安尊享e生2021等。
其次，城市定制型商业医疗补充保险“惠民保”也向CAR-T伸出橄榄枝。以长沙“惠民保”为例，居民参保后，经专科医生诊断并开具处方，在指定药店购买《“长沙惠民保”特定药品目录》中药品，并在认证医院使用该药品，最高可报销50万元，目录中便涵盖阿基仑赛注射液。
据不完全统计，目前，湖南“爱民保”“京惠保”“苏惠保”等已将CAR-T产品纳入，不同城市在既往症保额赔付上略有差异。同时，由于阿基伦赛注射液获批时间早于瑞基奥仑赛注射液，目前大部分惠民保纳入产品为阿基伦赛注射液。
国产厂商步步紧逼 激战CAR-T
为解决上述问题，一方面，药明巨诺和复星凯特都在试图降低成本。根据公开资料，复星凯特在上海张江创新药产业基地建成CAR-T产业化生产基地，并表示，之后将按照不同地区需求，将生产基地拓展至更多省市。
药明巨诺对表示：“我们希望通过技术革新逐步降低成本，已建立了一项从短期到长期的降低成本的Next-Generation(Nex-G)策略，通过提高原材料的使用效率、国产替代、实施新技术，简化及/或替代/合并单元操作，以实现大规模降低成本。”
其次，两家企业也在积极拓展适应症。根据药明巨诺2021年三季报，药明巨诺正开发瑞基奥仑赛的其他适应症，以拓展产品覆盖面。其中，2020年9月，瑞基奥仑赛用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤被国家药监局纳入突破性治疗病种，三线套细胞淋巴瘤适应症正在进行II期注册试验。
一方面，这是为满足临床患者的实际需求，另一方面，也源于现在国内CAR-T市场的激烈竞争局势。28日，永泰生物发布公告称，其CAR-T-19注射液针对复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病(rr-B-ALL)的I期临床试验取得了阶段性进展。
据不完全统计，目前永泰生物、科济生物、先声药业、优卡迪、合源生物等近三十家企业也已进入CAR-T市场。(APP)
