在寒风呼啸的西伯利亚中，有一只特别的老鼠。它可爱的鼻梁上驾着眼镜、手拿编织的针和线，专注又富有学问地“编织”着一条双螺旋DNA。这是俄罗斯细胞学和遗传学研究所为了纪念那些以科学之名牺牲生命的数百万模式动物而造。
模式生物是打开人类基因组宝库的关键钥匙，是后基因组时代人类基因功能研究和精准治疗药物研发的刚需。
2021年12月28日，提供基因修饰动物模型及相关技术服务的南模生物（股票代码：688265）于上交所科创板敲钟，成为国内第一家上市的模式动物企业。本次IPO，南模生物公开发行1949．09万股，发行价格为84．62元／股，预计募资16．49亿元。
而就在南模生物上市前不久，另一家国内模式动物赛道的龙头企业集萃药康也已经过会。模式动物这个高门槛赛道即将迎来一波上市热潮。让我们来看看在生物技术蓬勃发展的浪潮下，模式动物企业究竟如何在近几年成功实现国产替代。
背靠中科院，科研机构占营收50％以上
南模生物本次IPO，扣除发行费用后，募集资金将主要用于上海砥石生物科技有限公司生物研发基地项目、基因修饰模型资源库建设项目、补充流动资金项目以及用于人源化抗体小鼠模型研发项目、基于基因修饰动物模型的药效平台建设项目。
截至目前，南模生物的控股股东为砥石咨询，实际控制人为费俭、王明俊。
费俭博士为同济大学教授，曾于1988年至2007年间任职于上海生科院及关联单位中科院上海细胞生物学研究所、中科院生化细胞所、中科院上海生科院模式生物研究中心。
与此同时，费俭博士也于2002年7月至2016年6月曾任南模中心副主任；2000年9月至2004年5月曾任南模有限副经理；2004年至2016年曾任南模有限总经理；2016年6月至今任南模生物董事长、科学与技术研究部经理；2019年7月至今任砥石生物执行董事。
重合的时间线，表明费俭博士在中科院时期就已入职南模生物。在相关问题的问询回复中，南模生物表示：
费俭博士在中科院下属机构及同济大学的研究方向主要为基因功能层面的基础性研究，科研成果以论文为主，内容包括新的知识发现或者是潜在的疾病诊断和治疗方法；费俭在南模生物的研发方向主要为基因修饰动物模型的制备，研发成果包括专利、非专利技术、论文等多种形式，内容包括基因修饰动物模型品系和制备方法。
因此，费俭博士在中科院下属机构及同济大学与在南模生物形成的知识产权或技术成果在研究方向、研究目的、科研成果及成果表现形式方面存在显著差异。2021年5月，同济大学人事处还出具了书面说明，确认费俭博士在校外兼职已取得其所在学院审核同意并备案。
除了创始团队有浓厚的高校元素外，支撑南模生物一路走来的客户也带着浓郁的高校风。但近几年，随着国内医药创新的发展，南模生物在模式动物上积累开始在药物研发方面展现出独特的优势。
2018年、2019年、2020年和2021年1－6月，南模生物来自科研机构客户的收入在营业收入中占比分别为82．06％、73．00％、66．29％和58．32％，科研客户的资源开发逐渐饱和，而创新药企成为了南模生物营收的新增长动力。
此外，据招股书显示，2018年、2019年、2020年和2021年1－6月，南模生物前五名客户合计销售额占当期销售总额的比例分别为37．03％、35．41％、29．92％和24．79％。在客户群体拓宽的同时，南模生物的客户集中度也不断下降，表明了产业对于模式动物的广泛需求。
产品涵盖四大应用场景，三年半赚6亿元
在技术能力上，南模生物背靠中科院，拥有基于CRISPR／Cas系统的基因编辑技术、ES细胞打靶技术、基因表达调控技术、辅助生殖技术等核心自主研发技术。
同时，南模生物还有DNA大片段组装系统开发技术、CHO细胞定点高表达系统开发技术、肿瘤免疫治疗靶标筛选系统开发技术、DNA大片段定点插入系统开发技术、鼠源肿瘤移植模型资源库系统开发技术、人源化抗体小鼠开发技术六项技术储备。
基于此，南模生物承担了十多项与动物模型开发相关的国家科技重大专项及其他重大科研项目。
随着业务需求的提升，南模生物的研发成本也在与日俱增。2018年、2019年、2020年和2021年1－6月，其研发投入分别为1039．12万元、1760．26万元、2868．59万元以及1650．95万元。
至今，南模生物在肿瘤、神经退行性疾病、精神疾病、代谢性疾病、炎症、罕见病等基因功能研究和药物研发领域，已累计研发出各类基因修饰动物模型超过10000种。其中，南模生物自主研发模型超过5000种，尤其在PD－1、PD－L1、CTLA－4、CD47、TIGIT等免疫检查点、APOE4型阿尔兹海默症、A／B型血友病等前沿重点的疾病研究领域，均建立了人源化小鼠及相关疾病模型。
目前，南模生物主要提供基因修饰动物模型产品和技术服务，模型产品主要应用于基础科学研究和药物开发，技术服务主要应用于基因功能表型分析、靶点验证、药物发现及评价等。南模生物使用的模式生物包括大鼠、小鼠、斑马鱼、线虫等。其中，小鼠是其提供模型产品和技术服务的主要载体。
产品和技术服务的关系，图源招股书
目前，南模生物主要针对基因修饰动物模型研发产品及提供服务。
1．基因修饰动物模型产品：根据载体对象不同，基因修饰动物模型可分为基因修饰小鼠模型、基因修饰大鼠模型、基因修饰线虫模型和基因修饰斑马鱼模型。此外，南模生物也开展少量基因修饰细胞系模型的研发。根据模型构建方式的不同，可分为转基因、普通敲除、条件敲除、基因点突变、基因敲入等类别；按照产品业务类别的不同，可分为定制化模型，标准化模型和模型繁育产品：
1）定制化模型：在客户提供目标基因信息、策略建议的基础上，按照客户的个性化需求完成策略设计、模型构建，并向客户交付可稳定遗传的基因修饰动物模型。南模生物目前已累计为客户提供了超过5000种的定制化模型。
2）标准化模型：基于南模生物根据市场需求和自身的先导研究，自主研发构建可供客户选用的基因修饰动物模型，累计超过5000种。按照用途的不同，标准化模型产品可分为药效评价模型、引种模型、工具模型等类别。药效评价模型系用于靶点验证、药物安全性测试、药代动力学研究等用途的模型，近年来需求呈上升趋势，是标准化模型的主要类别；引种模型主要服务于科研客户基因功能研究和药物创新发现；工具鼠模型主要用于条件敲除修饰模型的交配繁育。
3）模型繁育：指公司利用客户委托定制的基因修饰动物模型或者客户提供的已有基因修饰动物模型，通过自然繁育方式或者辅助生殖繁育方式，在特定的周期内，向客户交付特定基因型模型产品的业务。该业务具体包括：自然繁育，辅助生殖繁育和SPF净化等。南模生物通过模型繁育业务，能够一次性或分批次为客户交付指定数量的特定基因型的模型品系，解决客户在基因型鉴定、扩繁周期、动物品质、运营管理上面临的技术或成本障碍，提高其研究效率。
2．基因修饰动物模型技术服务：主要包括表型分析、药效分析与评价、饲养管理等服务。与一般CRO公司不同之处在于，南模生物充分利用其在模型构建上的优势，能够针对性地提供多类别疾病动物模型，开展精准药物的药效试验服务。相关药效分析与评价服务包括：利用多靶点人源化小鼠模型进行药效分析与评价服务、高通量抗肿瘤药物体内筛选。
南模生物自主研发的PD－1、PD－L1、CTLA－4、TIGIT等免疫检查点人源化小鼠模型及靶点基因人源化鼠源肿瘤细胞系，可用于免疫调节类药物的药效分析与评价，适用范围涵盖单抗、双抗、多种生物疗法联用、溶瘤病毒、细胞治疗等；应用领域包含离体、体内药理药效研究、生物标记物分析、药代动力学研究及毒性／安全性测试等。
南模生物还利用血管标记荧光的转基因斑马鱼体节间血管生成模型，可快速进行抗血管生成药物的药效学定量评价或者目标基因的血管生物学功能研究，并成功实现在96孔板或者384孔板中进行抗血管新药或者新药靶点的体内高通量和高内涵筛选。
基于以上产品和服务，其应用领域包括：人类基因功能研究、人类疾病致病机制研究、药物靶点的发现、药效分析与评价等；客户群体群体从事生命科学和医学研究的高校、基础性科学研究机构、研究性医疗机构、药物研发和生产企业及CRO服务公司。
1．生命科学和医学研究中的应用：南模生物聚焦于动物研究模型中的基因修饰模型领域，通过提供基因修饰大小鼠等模型和表型分析服务，支持对人类基因功能、人类疾病发病机制的研究。
2．药物研发及CRO服务中的应用：①药物研发：新药研发主要包括先导（新）药物发现、药物结构和剂型优化、临床前研究、临床试验申请与批准、临床研究 I－III期、药品注册申请、上市后研究等阶段，动物模型主要应用于先导药物发现到药物临床前研究阶段，可进行新药新靶点发现，药物临床前研究中的药理、药效、毒理和药代动力学研究等环节。②CRO服务：作为医药专业研发外包服务，CRO服务在国内正处于快速发展阶段。基因修饰动物模型主要应用于生物研究、药物筛选、药理药效研究、药代动力学研究和安全性评价研究等临床前研究及对应的CRO阶段。
3．生物医药前沿领域的应用：①肿瘤抗体治疗，相比传统治疗方法具有精准治疗的优势。研发免疫治疗药物需构建相应的免疫检查点模型，一般通过在鼠源基因中嵌合人源免疫检查点基因完成，使其表达人源靶点。南模生物上市的部分主流肿瘤靶点模型有：PD－1人源化小鼠、PD－L1人源化小鼠、CD47人源化小鼠。②细胞治疗，南模生物上市的部分应用于细胞治疗的模型有M－NSG重度免疫缺陷小鼠模型、B2M敲除M－NSG重度免疫缺陷小鼠模型。
4．罕见病基因治疗：罕见病虽然发病率低，但疾病种类繁多。针对日益增长的罕见病基因治疗研发需求，南模生物开发了一系列罕见病模型，上市的部分模型有F8基因敲除小鼠、F9基因敲除小鼠。
上述产品及服务也的确为南模生物带来了颇丰的营收。2018年、2019年、2020年、2021年1－6月，南模生物主要产品营收分别为12144．22万元、15480．29万元、19619．04万元、12180．42．万元，三年半销售额合计近6亿元。2018年至2020年，公司主营业务收入年复合增长率约为27％。
未来可期：市场超百亿美元，国内刚起步
为何南模生物能够三年半就营收近6亿元？
这得益于日益增长的基因修饰动物模型服务行业规模及向上发展的前景。基因修饰动物模型服务行业上游为生命科学工具行业，包括实验动物、实验设备、实验试剂、生物信息等领域；下游为生命科学和医学研究行业，包括科所院校、医药公司、CRO 公司等研发活动实施主体。
得益于医药市场的蓬勃发展，近年来全球基因修饰动物模型服务行业规模稳步增长。据GMI数据显示，2019年全球动物模型市场规模约为149亿美元，预计2023 年将增至209亿美元，2015－2023年年复合增长率（CAGR）约为9．25％。
数据来源：GMI《Animal Model Market Report，2026》
按照使用的构建技术，动物模型市场主要对应CRISPR、ES细胞打靶、显微注射、核移植等技术类别。其中，前三类技术对应的为基因修饰动物模型，据GMI数据推算，2019年基因修饰动物模型服务市场规模约为100亿美元，预计2023年将增至141亿美元，占动物模型服务市场规模约67％；2015－2023年CAGR约为9．34％，规模增速略高于动物模型服务市场。
而南模生物所从事的基因修饰动物模型服务，是最主要的动物模型服务领域，具有广阔的市场空间和持续的增长趋势。
数据来源：GMI《Animal Model Market Report， 2026》
按照使用的动物类别，2019年小鼠模型的全球市场规模约为76亿美元，预计2023年将增至105亿美元，占总市场规模比例约为50％，是动物模型最主要使用的模式生物载体；除小鼠模型外，以大鼠、猴子为载体的动物模型亦有一定的市场份额，2019 年规模均为12亿美元左右。
南模生物提供的产品及技术服务主要以小鼠、大鼠为载体，市场容量广阔。
美国目前是全球最大的动物模型和小鼠模型市场，2019年其市场规模分别约为81亿美元和61亿美元，其中小鼠模型的全球市场份额高达约80％。
根据GMI数据显示，2019年国内动物模型服务市场规模约11亿美元，预计2023年将增至15亿美元左右；基因修饰动物模型服务市场约为8亿美元，预计2023 年将增至10亿美元左右。粗略推算，南模生物所占市场份额约为3％。而与国外发达市场相比，动物模型服务行业规模目前还较小，占全球市场总规模的比例还较低，市场规模及占比有较大提升空间。
目前，基因修饰动物模型服务行业在国内的主要企业除了南模生物外，还有百奥赛图、赛业生物、集萃药康等。在南模生物的招股书中，列举了国内同行业公司能够提供的主要产品及服务详情如下：
图源招股书
其中，南模生物已于今日在A股科创板上市，百奥赛图在今年8月份于港交所递交了IPO申请，12月24日上市委会议通过了集萃药康于今年6月在上交所科创板递交的IPO申请。
国内模式动物的头部企业纷纷选择在现阶段IPO，并且业绩表现均连年增长、利润不凡，但三家选择的发展方向各不相同。
南模生物更专注于定制化模型服务，本文有详细描写暂不赘述。
集萃药康在模式动物领域布局丰富，尤其在成品鼠领域有明显优势。其商品化的小鼠模型销售业务在2020年为集萃药康提供了近60％的收入来源。集萃药康到2020年底已经形成了超过16000种具有自主知识产权的商品化小鼠模型，几乎能够覆盖所有的研究场景。这个数字不仅在国内位居前列，即使是与全球小鼠模型供应龙头The Jackson Laboratory对比也不遑多让。
百奥赛图则选择了向创新药研发方向发展，其营收主要来自提供基因编辑服务、临床前药理药效评价、模式动物销售及抗体开发。2019年、2020年营收分别达到约1．70亿元和2．54亿元，增幅明显；截至2021年4月30日止的四个月中，百奥赛图实现营收超过7000万元，较去年同期增长达到48．6％。
以往国内的动物模型大量依赖于进口，Jackson Laboratory、Charles River、Taconic等国际化企业呈现垄断态势。而如今，在头部企业的带动下，模式动物领域正在逐步实现国产替代，应用前景广阔，增长潜力巨大。
随着国内基础研究投入、医药研发投入和相关CRO服务规模迅速扩大，模式动物，尤其是基因修饰动物模型的重要性日益提高，市场规模将持续增长。期待国内模式动物企业在各自发展的方向茁壮成长，助力医药行业高速发展。
作者：周秋寒
基因动物生物
