前言
癌症免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗模式，其中应用最广泛的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性细胞死亡受体－1（PD－1）／程序性死亡配体－1（PD－L1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA－4）。
尽管检查点阻断免疫疗法可以使宿主免疫系统识别和破坏肿瘤细胞，但这种免疫刹车的释放可能会影响健康组织的自我耐受性，产生称为免疫相关不良事件（IRAE）的免疫副作用。这些毒性的严重程度和器官系统各不相同，表现为多种情况，如皮疹、瘙痒、白癜风、脑炎、垂体炎、葡萄膜炎、甲状腺炎、肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、结肠炎、肾炎以及肌肉骨骼和血液系统疾病。IRAE的频率随使用的药物和个别患者的易感性而异。
随着ICIs使用的增加，IRAE的范围已从涉及皮肤、胃肠和内分泌系统的常见表现扩展到更罕见的表现，如神经和造血毒性，这对临床环境中的IRAE诊断和监测构成了挑战。更大的挑战是，一些IRAE如果不及早发现，可能会造成不可逆转甚至致命的损害。因此，探索IRAE的潜在机制并识别IRAE的预测性生物标志物对于最大限度地提高抗癌效益同时最小化IRAE风险至关重要。
ICIs的安全性概况
在接受抗CTLA－4抗体ipilimumab治疗的患者中，任何级别的IRAE发生率高达65％， 腹泻和／或结肠炎最为常见。在约5－30％的病人中会发生等级≥3的IRAE，通常在治疗开始后8－12周内出现，皮疹通常最早出现。现有数据表明，接受ipilimumab治疗的患者发生IRAE的风险取决于剂量和持续时间。
与抗CTLA－4抗体相比，由PD－1／PD－L1抑制剂引起的IRAE发生率较低，且其严重程度和器官受累范围不同，任何级别的IRAE和≥3级的IRAE发生率分别为13–40％和10％。最常见的IRAE包括内分泌疾病（主要是甲状腺炎）、肺炎、肝炎、腹泻和结肠炎。现有数据表明，大多数与抗PD－1／PD－L1抗体相关的IRAE在治疗的前6个月内出现。联合使用抗CTLA－4抗体和抗PD－1抗体治疗可增加IRAE的发病率和严重程度。最可能受影响的器官是结肠（17％），其次是皮肤、肝脏和内分泌系统。
IRAE的机制
首先，由于免疫检查点可以抑制自身反应性T细胞，阻断免疫检查点会破坏中枢和外周耐受。PD－1和CTLA－4都是T细胞激活的负调节因子，正常情况下，CTLA－4在淋巴结免疫周期早期的初始阶段抑制T细胞活化，而PD－1在外周组织或肿瘤部位的免疫反应后期调节先前活化的T细胞。
除了增强T细胞介导的免疫外，PD－1／PD－L1抑制剂治疗也可以直接或间接影响体液免疫。新数据表明，PD－1hi调节性B细胞亚群可通过PD－1／PD－L1相互作用后的IL－10依赖性途径抑制肿瘤特异性T细胞反应。此外，研究发现阻断PD－1／PD－L1通路可增加B细胞活化、增殖和免疫球蛋白分泌。抗CTLA－4和抗PD－1药物联合治疗可显著浆细胞数量，导致CD21lo B细胞亚群增加，克隆性更强，IFN－γ信号增加。B细胞的这些变化与IRAE的频率和持续时间相关。此外，ICI治疗可能诱导产生自身抗体，还可能促进已有的自身抗体介导的自身免疫。
IRAE另一种可能的机制是共享抗原的交叉呈递。当细胞毒性T细胞识别肿瘤新抗原并破坏肿瘤细胞时，释放的抗原可被APC吸收和处理，而APC又能激发CD8＋T细胞。这一过程被称为交叉呈递，在宿主抗肿瘤免疫反应中至关重要。然而，在这个过程中，非转化的旁观者细胞也可以成为目标，旁观者细胞的死亡释放抗原，这些抗原可被APC摄取并呈递给T细胞，从而刺激第二波T细胞攻击正常组织。
此外，由免疫治疗诱导的炎症引起的表位扩散（ES）也可能参与IRAE的发生。ES是指原始效应T细胞在分子内和分子间的初始显性表位特异性免疫反应中表位特异性的多样化。ES通过使表位特异性多样化，增强抗肿瘤反应，但也导致自身抗原识别和耐受性丧失。
并非所有接受ICIs治疗的患者都会发生IRAE，而对于接受ICIs治疗的患者来说，他们的表型和严重程度均有所不同，这表明遗传特征和环境暴露也可能相关。考虑到遗传学和基因组学在自身免疫性疾病中的作用，遗传上易患自身免疫性疾病的个体可能更容易发生IRAE。此外，多项研究表明，肠道微生物群与ICI治疗的反应和IRAE的发展密切相关。最后，免疫检查点的器官特异性表达可能在一定程度上有助于器官特异性IRAE的发展。
IRAE的风险因素
身体组成
身体组成是指身体脂肪量和瘦肉重量的比例，包括恶病质／肌肉减少状态一直到肥胖的不同表型。已有的研究表明，在接受化疗或靶向治疗的癌症患者中，肌细胞减少症与较差的生存率和较高的不良事件发生率相关。最近的研究发现，在接受抗PD－1／PD－L1治疗的非小细胞肺癌患者中，肌细胞减少症与较差的治疗结果相关，肌细胞减少症可能与全身炎症有关，这可能有助于IRAE的发展。肥胖与IRAE发病率之间缺乏相关性。
性别
由于激素和基因的影响，免疫系统的功能因性别而异。女性更易患各种自身免疫性疾病（AIDs），包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎。关于免疫治疗，现有数据表明，男性可能从ICI治疗中获益更多，而女性据报道与较高的IRAE发病率相关，这可能和AIDs的性别特异性因素有关。
肿瘤组织学
最近的一项荟萃分析包括了48项试验，6938名患者接受抗CTLA－4、PD－1、PD－L1治疗或联合治疗，发现肿瘤组织学与irAE特征相关。与非小细胞肺癌患者相比，黑色素瘤患者皮肤和胃肠道呼吸道感染的频率较高，但肺炎的频率较低。关于黑色素瘤患者与肾细胞癌患者之间的比较，皮炎、关节炎和肌痛在黑色素瘤患者中更为普遍，而肺炎和呼吸困难在黑色素瘤患者中不太常见。尽管组织学的确切机制作用仍不明确，但这些发现可以部分解释为不同癌症类型中不同的肿瘤微环境和新抗原。
潜在共病
越来越多的证据表明病毒感染在重塑肿瘤免疫微环境中的作用。临床研究的可用数据表明，在使用PD－1／PD－L1抑制剂治疗的头颈癌患者中，人乳头瘤病毒（HPV）感染与更高的应答率和延长生存期相关。理论上，改变的宿主免疫反应也可能影响IRAE的发展。然而，到目前为止，还没有公布关于病毒感染与IRAE风险之间关系的数据。
联合治疗
越来越多的证据表明，化疗、靶向治疗或放疗的效果与ICIs的效果有协同作用。然而，联合治疗增强的抗肿瘤效果可能以增加治疗毒性为代价。
放射治疗可诱导免疫原性细胞死亡，并增强原始T细胞的启动和激活。然而，同时，它可以对非恶性宿主细胞产生免疫原性损伤，并使T细胞受体（TCR）种类多样化，从而引起IRAE。
迄今为止的数据表明，一些酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可能增加ICIs的毒性。该组合的第一项研究是BRAF抑制剂vemurafenib与ipilimumab的I期研究，该研究因严重的肝毒性而提前停止。相反，ipilimumab和另一种BRAF抑制剂dabrafenib的联合用药耐受性良好。然而，在这种组合中添加trametinib发生两例严重结肠炎，导致穿孔。dabrafenib和trametinib的联合应用很少与结肠炎相关，这两个病例被认为是由ipilimumab引起的。
随着晚期癌症患者治疗选择的日益广泛，需要意识到联合使用ICIs和其他治疗方法的风险，以最大限度地减少毒性，并优化选择可用的治疗方法。
预先存在的自身抗体
自身抗体的存在可能参与了IRAE的发展。研究表明，在pembrolizumab治疗后出现甲状腺功能不全的患者中的80％存在抗甲状腺抗体，而未接受治疗的患者比例为8％。在最近一项使用nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者的研究中也报告了类似的发现。
细胞因子
细胞因子对宿主免疫功能至关重要，越来越多的证据表明，细胞因子通过促进免疫细胞在肿瘤微环境中的募集和诱导免疫检查点受体的表达，在协调局部免疫稳态方面发挥着重要作用。因此，炎性细胞因子的表达增强在促进抗肿瘤免疫的同时也会导致IRAE。
IL－17是一种促炎症细胞因子，参与多种自身免疫性疾病的发病机制。IL－17通路的破坏可能参与IRAE的发展，研究报告基线IL－17水平升高与使用新辅助ipilimumab治疗的黑色素瘤患者3级结肠炎的发病率增加相关。
另一种与irAE相关的细胞因子是IL－6，它在炎症的急性期反应和B细胞成熟中发挥作用。研究发现，基线循环IL－6水平较低与接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者irAE发生率增加相关。此外，一项对接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的研究表明，基线时较低水平的循环IL－6、IL－8和sCD25与较高的结肠炎发病率显著相关。
血细胞
外周血细胞的不同亚群对宿主免疫至关重要。免疫治疗期间血细胞数量的变化已被广泛研究，并发现与IRAE的发生有关。
有研究发现，治疗后总白细胞（WBC）计数的增加和相对淋巴细胞计数的减少与严重的IRAE相关。此外，白细胞总数的增加、相对淋巴细胞计数的减少和相对中性粒细胞计数的增加与肺或胃肠道IRAE的发生显著相关。一种可能的解释是，中性粒细胞可能反映出对全身炎症的强烈反应，而淋巴细胞减少可能表明细胞介导的免疫功能受损。
此外，嗜酸性粒细胞有助于炎症的发生和调节。越来越多的证据表明嗜酸性粒细胞在几种自身免疫性疾病中起积极作用。因此，嗜酸性粒细胞也可能参与IRAE的发展，在一项对167例实体瘤患者进行的回顾性研究中，使用nivolumab或pembrolizumab治疗后，基线检查时淋巴细胞绝对计数＞2000和嗜酸性粒细胞绝对计数升高与irAE相关。
肠道微生物组
近年来，肠道微生物群在自身免疫性疾病发病机制中的作用引起了广泛关注。有研究报道，富含粪杆菌和其他厚壁菌的基线肠道微生物群与ipilimumab更好的临床疗效和诱发结肠炎的更高风险相关。相比之下，双歧杆菌和伯克霍尔德菌联合用药可产生对CTLA－4诱导肠道损伤的保护作用。
遗传变异
遗传易感性是导致自身免疫易感性的一个因素。不同的人类白细胞抗原（HLA）单倍型和免疫调节基因的多态性，如CTLA－4和PD－1／PD－L1，与多种自身免疫性疾病相关。
小结
随着免疫检查点抑制剂在临床上的广泛应用，对IRAE的认识不断发展，我们对IRAE机制的理解为IRAE的预测和管理提供了更深入的见解。用于预测和跟踪接受免疫治疗的患者自身免疫毒性的生物标记物有助于监测、早期识别和干预以及治疗。
然而，目前还没有经过验证的生物标记物来选择发生IRAE风险最高的患者，或者在出现临床症状之前帮助检测毒性。因此，进一步的大型临床研究有必要验证这些潜在的生物标志物。
参考文献：
1．Risk factors for immune－related adverseevents： what have we learned and what lies ahead？ Biomark Res． 2021； 9： 79．
