文/陈根
诺贝尔奖获得者詹姆斯·罗斯曼曾说:“21世纪是细胞治疗的时代。”
细胞是奇妙的,从1677年荷兰科学家安东尼·列文虎克第一次真正观察到活细胞以来,细胞生物学就经历了飞速的发展。随着细胞中的生活物质一一被发现,人们开始利用细胞,改造细胞,生产有价值的工农业产品,为人类生活和健康服务。其中,作为细胞之首的干细胞受到了举世瞩目。
干细胞在一定条件下可以分化成多种功能细胞,具有修复各种组织功能和再生器官的能力,也被医学界称为“万能细胞”。不论是对于遗传病还是现代流行病,是神经系统、内脏器官,还是皮肤肌理,干细胞都被认为是一种极具潜力的新型“遗传性”资源。可以说,干细胞不仅仅是生物科研的珍贵资源,更是人类克服疑难杂症的终极想象。
生命的起源
干细胞的“干”,即“树干”“起源”之意。树枝、叶子、花、果实等都是从树干发育分化来的,树干是它们的起源。同样,干细胞也是其他所有细胞的来源。
众所周知,人类生命都从受精卵分裂分化而来,随着分化的深入,细胞逐渐丧失了自我更新和多向分化的能力,这就是为什么老人难以和年轻人具有一样的活力和可能性。在人体内,细胞的寿命不都是均等的,人肠粘膜上皮细胞的寿命大约只有三天,而人卵细胞的寿命能达到五十年。
生命活动必须依靠这些细胞的工作,这意味着,这些细胞能够被源源不断的提供。干细胞就是这样一群始终保持着自我更新和分化的能力的细胞,它们永远年轻,始终能够不断的自我更新并分化成各种各样的成熟细胞。但是,和植物细胞大多能够通过脱分化再次获得分化的能力不同,动物细胞很难通过体细胞获得具有分化能力的细胞。因此,长期以来,科学家一直在努力寻找具有特定分化能力的干细胞,并用于临床研究和治疗。
干细胞的研究开始于20世纪60年代。1963年,加拿大科学家McCulloch和Till首次证明血液中存在干细胞,并发现造血干细胞能分化成数百种不同类型的人体组织细胞。而从1968 年,造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始,干细胞医疗技术应用就开始快速发展。
1981年,Kaufman和Martin从小鼠胚泡内细胞群分离出胚胎干细胞,并建立了胚胎干细胞适宜的体外培养条件,培育成干细胞系。1998年,美国科学家发现了可以分离、在体外培养的人类胚胎干细胞,但伦理问题一度受到质疑。
1999 年,干细胞疗法因其光明治疗前景被 Science 列为当年十大科学成就之首。随后在2006年,日本京都大学教授山中伸弥首次通过基因技术得到了诱导性多能干细胞,不仅有望避开伦理问题,还因此获得了诺贝尔奖。
自此,干细胞就逐步成为了生物医学领域的一大热点,无数国内外的科学家争先恐后地在医学各个领域研究干细胞的生理机制和应用前景。按照来源,干细胞可以被分为胚胎干细胞、成体干细胞以及多能干细胞。
其中,胚胎干细胞来源于早期胚胎,具有很强的增值能力、分化能力,但却面临着一系列伦理问题,各国政府对相关研究的规定和政策一直起起伏伏。此外,来源于异体会产生很大的排异反应,细胞系在传代培养的过程中有些形状会发生改变。
成人干细胞较为容易获取,不存在伦理问题,也不存在组织相容性,理论上致瘤风险很低。只是,成体干细胞的分离和体外培养目前尚未全部解决,在一些遗传缺陷疾病中,遗传错误可能会出现在病人中,这样的干细胞并不适合移植。
而自多能干细胞发现以来,由于其在干细胞中独特的优势,使其立刻成为干细胞领域研究的热点。基因重编后产生的多能干细胞虽然避免了伦理学问题,也不存在组织相容性问题,但重编效率低下并且存在诱导突变的可能,依然是困扰着科学家的难题。
虽然目前看起来,干细胞的治疗技术并不成熟,但是由于其具有自我更新能力、多向分化潜能和高度增殖能力等多种生物学特性,依然被人们寄予了极高的治疗期望。
直击疑难杂病
与传统的治疗不同,干细胞的临床研究,往往直击那些棘手或疗效不佳的疑难杂病。其中,干细胞移植治疗是最为耳熟能详的干细胞治疗技术。干细胞移植通过将特定的干细胞移植到患者体内,重启病人机体自身的修复和再生能力。
并且,干细胞移植治疗的临床应用广泛,涉及血液系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、消化系统疾病、抗衰老以及其他临床研究领域,这是其他任何一种药物都无法媲美的。
首先,凡是原发于造血系统的疾病,或影响造血系统并伴有血液异常改变,以贫血、出血、发热为特征的疾病的血液系统疾病,为了让病重患者尽快恢复造血功能,挽救生命,就需要移植造血干细胞。造血干细胞移植是治疗血液系统疾病的安全有效方法。
美国莫菲特癌症中心Anasetti博士等研究人员曾开展了一项Ⅲ期、随机、多中心临床试验,比较非亲缘供者外周血干细胞移植和骨髓移植的2年生存率。共有551例白血病患者,按1:1的比例随机分组分别接受外周血干细胞移植或骨髓移植。结果显示,外周血组2年总生存率为51%,与之相比骨髓移植组则为46%。研究人员发现,外周血组和骨髓移植组的总移植失败率分别为3%和9%。
由解放军总医院第一附属医院与国家干细胞工程技术研究中心合作的研究表明,低强度预处理的半相合造血干细胞与脐带间充质干细胞联合移植治疗重型再生障碍性贫血可以显著提高疗效,同时降低并发症的发生。
其次,干细胞还可以分化成神经元和神经胶质细胞,使损伤的神经轴突、多种胞外基质和髓鞘再生,保持神经纤维功能的完整性。因此,干细胞技术在治疗神经系统疾病上也获得了众多关注。
比如,研究人员曾对20例脊髓损伤的患者进行了间充质干细胞移植治疗,结果显示患者感觉、运动、自主神经功能都得到了明显改善。Honmou等报道的脑卒中患者临床试验发现,自体骨髓间充质干细胞移植1周后可以缩小约20%的病灶体积,移植组患者有不同程度的神经功能恢复。
近年来,关于充质干细胞治疗大鼠Ⅰ型糖尿病方面也取得了重要进展。火箭军总医院组织工程与再生医学实验室通过尾静脉、肝门静脉以及肾包膜下的移植治疗实验,发现人羊膜间充质干细胞可以明显降低糖尿病大鼠的血糖水平,减轻糖尿病症状,通过体内定位跟踪发现干细胞可以归巢于胰腺损伤部位,进行胰岛修复,所有患糖尿病的大鼠均得到了有效治疗。目前,临床研究正在进一步进行。
还有越来越多的科学家研究将干细胞用于整形美容与抗衰老方面。在整形美容外科手术中,一些干细胞可以直接替代人工假体美化患者的身体及面部轮廓,对于脂肪移植、疤痕、除皱纹等也有较好的治疗效果。干细胞用于整形美容的优势是,吸收率低,成活率高,且效果较持久。现在,干细胞代替人工假体成为填充剂的趋势正在显现。
此外,随着基因治疗和基因编辑技术的出现,经过改造的干细胞衍生物正在作为新一代干细胞被应用于各种研究和治疗,其功能、特异性和反应性都比天然细胞更好。
在肿瘤治疗方面, 新一代干细胞可提供长期抗原特异性免疫,且通过细胞分化可为肿瘤患者提供现成的抗原特异性免疫治疗。在组织修复方面,干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎细胞因子或血管生成因子,以促进因损伤或疾病而受损的组织的愈合和恢复。在遗传性疾病中,干细胞则被用于纠正致病突变。
干细胞开发经历曲折
干细胞领域在过去的60年里发展迅速,追随干细胞研究的热潮,许多与干细胞相关的抗衰老等内容充斥各类商家和媒体,给予人们无尽的想象空间。
然而,在这些动听的“神话”故事中,虚妄常常多过真实。过去在国内,“10万元一针干细胞注射”的骗局从三甲医院到美容院、小诊所所谓干细胞治疗中心遍地泛滥,让人们对干细胞疗法也产生诸多怀疑。
国际顶刊《自然》曾经两次报道中国的干细胞乱象,而在中国卫生部加大力度禁止临床使用未经批准的干细胞治疗三个月后,一项调查显示,国内的一些企业或者诊所依然在向患者收取数千美元的治疗费用,这些诊所在网站推广治疗帕金森病、糖尿病和自闭症等严重疾病,并吸引数以千计的海外医疗游客。
直到2012年,全国政协委员、辽宁省糖尿病治疗中心院长冯世良在全国两会的提案中直指干细胞行业的管理问题,至此,国家卫生部和药监总局对干细胞药物研发由规范整顿变为全面叫停。2004-2012年间药监局受理的10项干细胞新药注册申请全部被清零,干细胞药物开发回到原点。
不可否认,干细胞作为新生的产业,一诞生就承载着人们无限希望,追捧和降温都是干细胞研究中不可避免的一个阶段。很快,国家就重新对干细胞疗法的研究做出了新的回应与监管。
除了规范与监管政策的出台外,从2015年至今,国家各部委相继出台了一系列支持干细胞技术研发与转化的政策及技术指导文件,旨在推动干细胞技术研发及临床转化。 2015年,我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》出台。
2016年,国家更是将干细胞纳入《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》以及《“健康中国2030”规划纲要》,并由上至下,从国家层面到地方政府,陆续且密集地出台了一系列政策支持干细胞研究以及干细胞产业的快速发展。
据统计,“十三五”以来,中央财政已经连续3年拨款总计20亿元支持“干细胞及转化研究”重点专项。来自国家的认可与支持对干细胞领域无疑是重要的发展信号。它强有力地推动着医疗、预防医学、保健等行业发生了前所未有的革命。现在,干细胞治疗比以往的任何时候都更加谨慎,却也更加成功。
细胞是奇妙的,人类生命源于细胞,也终于细胞。正如霍金曾感叹:“我穷尽一生探究宇宙奥秘,不过另有一个宇宙同样叫我好奇,这个宇宙藏在我们身体内——人类自身的细胞星系”。医学新时代里,人体任何疾病或许都能医治,而医治的前提就是人们体内那些拥有异能的珍贵细胞——干细胞。
干细胞健康医疗
