文/陈根
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆,在1906年由一位德国医生首次发现并且报道。作为一种神经系统退行性疾病,阿尔茨海默症临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和语言障碍等,患者会出现失语、失用、失认等病症表现,就像是记忆的橡皮擦,一点点擦去患者的记忆。
尽管阿尔茨海默症从发现至今已经一个世纪有余,但到目前为止,阿尔茨海默症的发病机制尚未完全阐明,目前也缺乏能够改变疾病结局的药物。
事实上,正因为人们至今不能完全阐明阿尔茨海默症的发病机制,人们才难以对症下药。据不完全统计,阿尔茨海默症公开宣布的研发失败至少有154次,最终只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症。
就阿尔茨海默症的确切发病机制来说,淀粉样蛋白假说与感染假说是最受认可的两大假说,也是最具争议的两大假说——淀粉样蛋白假说与感染假说的争议延续多年,始终不止。
经典的淀粉样蛋白级联假说
随着老龄化进程的加快,罹患阿尔茨海默症的人数也在逐年增长。2019年,国际阿尔茨海默病协会估计,全球有超过5000万人患有阿尔茨海默症。到2050年,这一数字将飙升至1．52亿。每3秒钟就有一个人患上阿尔茨海默症,目前每年的痴呆症费用估计为1万亿美元,到2030年这一数字将翻一番。
然而,迄今为止,科学家一直没有找到阿尔茨海默症的真实病因。淀粉样蛋白假说与感染假说虽然作为最受认可的两大假说,却各自充满疑云。未来往哪个方向努力,依然令科学家踌躇莫展。
淀粉样蛋白级联假说诞生于1992年,彼时,研究人员发现β-淀粉样蛋白前体的突变导致了早发性阿尔茨海默病。患有唐氏综合征的人有三个制造β-淀粉样蛋白前体的基因拷贝,因此,他们特别容易患早发性疾病。这些发现表明,当身体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋白时,阿尔茨海默病将随之而来。
淀粉样蛋白假说认为,阿尔茨海默症是由脑细胞间空隙中的粘性可溶性蛋白质——淀粉样β蛋白肽沉淀聚积导致的。这些肽是从嵌入在神经元细胞膜中的另一种蛋白质中解离出来的。一旦自由漂浮,它们会聚集在一起形成更大的结构,如果不能被特殊的酶高效清除,它们就会形成斑块。
这些斑块随后会触发一系列的致命反应,它们引发神经炎症并产生大量的 tau 蛋白。而这一连串的反应则会导致神经元死亡。淀粉样蛋白理论看起来似乎成为了阿尔茨海默症的正解。除了阿尔茨海默病患者大脑里都有这种病变,淀粉样蛋白的产生机理也很明确。
如果不及时清除掉这些淀粉样蛋白,它们就会进一步诱发炎症反应,促使产生tau蛋白缠结,最终损害、杀死神经元。与这个理论一致,阿尔茨海默病的严重程度,也恰巧与tau蛋白缠结的密度呈正相关。
也就是说,这些特定的遗传变异,正好影响了淀粉样蛋白相关的通路,或是大脑中的炎症反应。但阿尔茨海默病患者都并非是这种遗传性的早发性疾病,实际上,大多数阿尔茨海默症患者患上的都是所谓的“散发性”阿尔茨海默病,这种病通常发生在晚年,与早发性完全不同。
根据淀粉样蛋白级联假说,大脑中的β-淀粉样蛋白斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。根据这个定义,大脑中满是斑块的人应该患有阿尔茨海默病。然而,结果却并不如此:验尸结果标明,1/4到1/3的非阿尔茨海默病患者的大脑中也充满淀粉样斑块。
此外,如果淀粉样蛋白级联假说是正确的,那么从阿尔茨海默病患者的大脑中去除淀粉样蛋白斑块将会改善病症,或者至少不会使病症恶化,但事实并非如此。在2002年至2012年的十年间,在阿尔茨海默病临床试验中测试的145种降低β-淀粉样蛋白的药物中,尽管一些药物确实成功降低了β-淀粉样蛋白水平,但却没有一种延缓疾病的进展。
如何证明“病菌导致阿尔茨海默病”?
在堪称经典的淀粉样蛋白级联假说不断受到质疑的另一边,微生物感染造成阿尔茨海默症的理论却受到了越来越多的支持。2018年,身兼免疫学家和企业家的莱斯莉·诺林斯(Leslie Norins)甚至豪掷100万美元,奖励任何能证明“病菌导致阿尔茨海默病”的科学家。
事实上,除了微生物或导致阿尔茨海默症外,微生物感染造成恶性疾病在医学史上也并非首次。150多年前科学家就已经发现,人肉眼见不到的细菌可以导致霍乱、伤寒、肺结核等传染病。在此发现后,微生物致病理论很快获得广泛接受,并对许多看起来并不相关的医学领域产生了巨大影响。
比如,20世纪80年代,两名澳大利亚科学家就发现幽门螺杆菌会引发胃溃疡,而在此之前,医学界往往将胃溃疡的发病归咎于精神压力、吸烟和酗酒等原因。这一发现在获得证实后,成功让这两位澳大利亚科学家在2005年荣获诺贝尔生理医学奖。
再比如,HPV病毒可导致子宫颈癌的发现也是病毒感染造成疾病的一重大发现。这一发现让宫颈癌成了首个人类明确病因的癌症,关于宫颈癌的研究也自此进入一个全新的阶段。如今,HPV病毒疫苗正拯救着成千上万女性的生命。并且,科学家还估计,人类所患癌症中,有大约12%是由病毒引起。
但不论是微生物感染造成怎样的疾病,在这一理论被提出的开始,人们往往并不能给予理解,甚至认为感染假说是“荒谬”的。现在,人类对阿兹海默症的理解,可能也正在经历一场类似的理论革命。
事实上,感染可以侵入大脑并影响认知的观念并不新鲜,并且已被研究证实。科学家们研究得越多,就越发现大脑——这个历史上曾被认为是受血脑屏障保护的无菌器官,经常被微生物渗透。
1911年,阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)发现梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的大脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年,一种螺旋形细菌会侵入并损害大脑,引发淀粉样斑块的形成,诱发痴呆。
单纯疱疹病毒性脑炎,是一种罕见的由单纯疱疹病毒-1型(HSV-1,引起唇疱疹的病毒)引发的并发症,可以导致脑损伤;蜱传莱姆病可引起记忆丧失和脑炎症;随着时间的推移,人类免疫缺陷病毒(HIV)也会导致痴呆;还有寨卡病毒,这种由蚊子传播的病毒可以侵入发育中的大脑,限制它的大小和发育。
2018年,发表在《细胞》出版社旗下Neuron期刊上的一项研究用大数据的方法探索了阿尔茨海默病患者与健康人的大脑样本是否有一致的基因表达,结果发现了不少基因表达的改变,似乎和病毒感染有关。进一步分析表明,在患者大脑样本中,人类疱疹病毒(HHV)6A与7水平明显上升,且能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“阿尔茨海默病基因”的表达。
同年,中国台湾地区的科学家们发表了一项长期大型研究的结果——在30000多人里,感染疱疹病毒的患者,罹患老年失智症的风险是对照组的2．6倍。而在使用抗病毒药的群体中,这一风险降低了90%。
2019年,一项发表于《科学》子刊Science Advances上的研究发现,在阿兹海默病患者的大脑中,存在大量导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌及其所分泌的毒素。相应的,被这种细菌感染的小鼠,大脑中的β淀粉样蛋白有所增多,大脑的病变也更为频繁。
但不论是多少诸如此类的研究,都并不能证明细菌感染会引发阿尔茨海默病,它们只是暗示两者相互关联。
证据与争议并存
虽然多年来,淀粉样蛋白假说与感染假说的支持者都互相争议其假说的正确性,但一种新的观点认为,微生物感染论并不是淀粉样蛋白理论的替代,而更像是一个补充。而不久前的10月,《自然-通讯》的一项研究就给这一观点添加了力证。来自德国神经退行性疾病研究中心研究者发现,病毒表面的糖蛋白可能会促进蛋白聚集体的扩散。
也就是说,淀粉样蛋白不仅仅是一种毒害分子,而是本身有重要的作用:清除大脑的感染。正常情况下,这些蛋白会“事了拂衣去”,但年龄或遗传上的因素,会打破这个系统的平衡,积累过多的淀粉样蛋白,产生问题。
研究人员从蛋白致病种子(proteopathic seed)的传播过程入手,这里的种子指代的便是病理性的蛋白沉积,它们不仅能在感染细胞中招募单体的病理蛋白使其成长成聚集体,还会借助细胞外囊泡或是细胞间的直接接触传播到未受影响的细胞。
通常情况下,细胞外囊泡能运输的病理性蛋白非常有限。但如果在病毒存在的情况下,形势则会有着大逆转——因为病毒上的糖蛋白能起到帮助细胞结合的功能,增进细胞之间的联系。
比如,水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被认为能促进囊泡外运输,帮助货物转运到接收细胞中,VSV-G能与几乎所有细胞表面都表达的LDL受体结合。在新研究的测试中,研究人员分析了Tau蛋白聚集体。果不其然,VSV-G的表达也可以助力Tau蛋白在细胞间的传播过程。
值得警惕的是,新冠病毒表面的刺突蛋白同样可以实现传播蛋白致病种子的功能。研究设计中,表达刺突蛋白的供体细胞可以显著地将Tau蛋白聚集体传播到表达ACE2受体(刺突蛋白的天然结合区)的细胞系中。
要知道,在当前的新冠病毒大流行期间,一些科学家已经开始担心新冠病毒可能会增加老年痴呆症的风险。纽约西奈山医学院的研究人员2020年就在《阿兹海默症期刊》上发文如此警告,“可能有一些人在不知情间已感染新冠病毒,病毒悄然入侵大脑而导致神经退化”。
到目前为止,有一些迹象也表明,新冠病毒感染可能会导致神经损伤。例如,在阿兹海默症协会的一次学术会议上,一份提交的报告分析了已康复的新冠病毒患者的血液样本,发现这些血液样本中伴随阿兹海默症发病时常见的标志性化学物的水平有所升高。
淀粉样蛋白假说与感染假说的争议延续已有多年,即便是撇开历史和偏见不谈,关于引起阿尔茨海默症的这两大假说也依然存在诸多问题,而不是提供答案。这一领域需要更多严格的研究,才能确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系。当然,我们最终会知道发生了什么,但由于大脑的复杂性,能否及时治疗或许才是真正的挑战。
阿尔茨海默症老年痴呆
